Η ιστορική παρουσία της επαρχίας συνεχίζεται και στα βυζαντινά χρόνια (330μ.χ-1204μ.χ). Η πόλη της Κισσάμου εξακολούθησε να υπάρχει και να ευημερεί κατά την Α' ΒΥΖΑΝΤΙΝΗ ΠΕΡΙΟΔΟ (330-963μ.χ.).

Από τους πρώτους  αιώνες ιδρύεται η επισκοπή Κισσάμου. Επίσκοπος Κισσάμου αναφέρεται στη σύνοδο της Σαρδικής το 342/3. Μετά την ανάκτηση της Κρήτης από τον Νικηφόρο Φωκά ιδρύθηκε ξανά η επισκοπή και αναφέρεται στο τακτικό του 980. Ίχνη του καθεδρικού ναού της Α’ βυζαντινής περιόδου δε σώνονται. Τη β’ βυζαντινή περίοδο η Επισκοπή μεταφέρθηκε στο χωριό Επισκοπή για περισσότερη ασφάλεια από τους κουρσάρους.

Σε ολόκληρη την περιοχή Κισσάμου είναι διάσπαρτες εκκλησίες δείγματα της βυζαντινής εποχής, που χρονολογούνται οι περισσότερες το 14^ο, 15^ο αι. Όπως και όλο το νησί έτσι και η Κίσσαμος γνώρισε από το 824 ως το 961μ.χ την σκοτεινή περίοδο της Αραβοκρατίας, ενώ από το 961 ως το 1204 μ.χ θα επανέλθει στην κυριαρχία των βυζαντινών.

Η άλωση της Πόλης από τους Σταυροφόρους  σηματοδοτεί και την έναρξη της Ενετοκρατίας στην Κρήτη (1204-1669)

Η παρουσία της  Ενετοκρατίας άφησε δείγματα οχυρωματικών έργων (Γραμβούσα), αλλά και λαϊκά αρχιτεκτονήματα, κυρίως επαύλεις, δείγματα μοναδικού πολιτισμού.

 Λείψανα από την εποχή των Βενετών που μπορεί κανείς  να επισκεφτεί είναι:

• Στην περιοχή του Δήμου  Κισσάμου το βενετσιάνικο τείχος και, το διοικητήριο Καστελίου
• Στην περιοχή του Δραπανιά , τη βενετσιάνικη έπαυλη (Villa Trevisan), κτίσμα του 14ου αi.