Οι κάτοικοι της περιοχής  ποτέ δε δίστασαν να συμμετάσχουν και  να πάρουν μέρος, πρωτοστατώντας πολλές φορές, σε επαναστάσεις εναντίον των Τούρκων, όπως  και κατά των Ενετών παλαιότερα.

Σημαντικό και αποφασιστικό ρόλο διαδραμάτισε και η Γραμβούσα στη διάρκεια της Επανάστασης  του 1821. Στην αρχή της επανάστασης  χρειάστηκε να καταληφθεί ένα φρούριο της  Κρήτης  για να χρησιμεύσει σαν καταφύγιο των επαναστατών και των κυνηγημένων σε ώρα κινδύνου. Η Γραμβούσα προσφερόταν περισσότερο, γιατί βρισκόταν πιο κοντά  στον επαναστατημένο Μωριά. Η πρώτη απόπειρα κατάληψης της το 1823 δεν καρποφόρησε και η Γραμβούσα παρέμεινε Τούρκικη. Το 1825 ο Μιχαήλ Μυράκης  με την οικονομική βοήθεια της Ελληνικής κυβέρνησης  οργάνωσαν εκστρατεία. Ναύλωσαν 17 πλοία  όπου επιβιβάστηκαν 700 στρατιώτες  με αρχηγό τον Καλλέργη. Στις  02/08/1825 καταλαμβάνουν το νησί μετά από ευφυές στρατηγικό σχέδιο και χωρίς  να χυθεί σταγόνα αίματος.

Η Γραμβούσα υπήρξε το πρώτο κομμάτι της  Κρητικής  γης που  απελευθερώθηκε από τους  Τούρκους.. Το ξερονήσι έγινε ολόκληρη πολιτεία με 3.000 κατοίκους. Από την  ελεύθερη Γραμβούσα ξεκινούσαν τα επαναστατικά  σώματα που σκορπούσαν το φόβο και τρόμο στους Τούρκους.  Μα η διαβίωση των κατοίκων στο νησί υπήρξε πρόβλημα άλυτο, αφού τρόφιμα δεν υπήρχαν. Οι κάτοικοι στράφηκαν στην πειρατεία και αυτό ξεσήκωσε την κοινή γνώμη εναντίον των Γραμβουσιανών. Στο νησί οργανώθηκε  οικισμός και κτίστηκε εκκλησία της Παναγιάς  της  Κλεφτρίνας (προστάτιδα των κλεφτών, δηλαδή των πειρατών). Υπήρχε σχολείο. Το φρούριο οργανώθηκε και ενισχύθηκε. Με συνδρομές Ελλήνων της  Κρήτης  αγοράστηκε η γολέτα.